2017年8月和10月,诺华Kymriah和吉利德Yescarta相继获批,为血液系统恶性肿瘤免疫治疗领域带来了革命。与常规的小分子或生物疗法不同,CAR-T是一种活的T细胞治疗产品。Kymriah和Yescarta均靶向CD19,这是一种表达于多种血液肿瘤细胞表面的抗原蛋白,包括B细胞淋巴瘤和白血病细胞。可以说,在开发CD19 CAR-T的道路上,诺华和吉利德是一路相随的。不过,在另一个热门靶点金志洙南柱赫CAR-T开发方面,两家公司可能要背道而驰了。

B细胞成熟抗原(BCMA)是一种极其重要的B细胞生物标志物,广泛存在于多发性骨髓瘤(MM)细胞表面,是MM和其他血液系统恶性肿瘤的一个非常热门的免疫治疗靶点。在2017和2018美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,BCMA都是行业瞩目的的焦点。目前,针对BCMA靶点开发的肿瘤免疫疗法主要分为3大类:

嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T,新基/蓝鸟生物、诺华、吉利德为代表)、

双特异性抗体(BsAb,安进为代表)、

抗体药物偶联物(ADC,葛兰素史克为代表)。

BCMA靶点领域的竞争已经升温了相当一段时间。但吉利德本月早些时候决定退出BCMA领域,让一些行业人士着实感到惊讶。据吉利德透露,该决定是在意识到其BCMA CAR-T项目不是同类最佳项目后所做出的。

而诺华方面似乎也已经承认,其BCMA CAR-T项目可能也很难站稳脚跟,正将注意力转移到BCMA靶点和CD19靶点CAR-T的组合疗法上。该公司细胞和基因治疗部门负责人Pascal Tou雪佛兰FRXchon透露,仅针对BCMA靶点的CAR-T项目的结果没有达到预期;侧面反映了诺华这一决定的合理性。

未产生“变革性性图”结果

Pascal Touchon告诉 EP Vantage称,“第一代BCMA CAR-T在MM中的初步临床结果没有达到CD19 CAR-T在弥漫性大B细胞淋巴瘤中那样的变革性结果,特别是在缓解持久性方面。”

目前,临床开发推进方面最为领先的BCMA CAR-T候选疗法是新基/蓝鸟生物的BB2121,而新基已于今年1月初被百时美施贵宝以740亿美元收购,灯彩街路口爆炸这意味着百时美施贵宝很快将参圭江影视网与到BCMA这一领域。但葛兰素史克(GSK)认为,其抗体药物偶联物GSK2857916将成为登陆市场何诗蓓的fgo圣晶片首个BCMA靶向疗法,公司近日表示,将在今年提交GSK2857916四线治疗MM的关键性临床研究DREAMM-2的数据,该研究预计在今年下半年公布结果。

GSK称,在过度预治疗MM患者中开展的一个较小规模临床研究DREAMM-1的数欧时力徐宇据将很快公布,其中中位无进展生存期(PFS)达到了12个月,较之前报道的7.9个月有所改善。相比之下,BB2121在既往接受7种疗法治疗失败的MM患者中的中位PFS为11.8个月。

在竞争如此激烈的情况下,也难怪吉利德和诺华会重新考虑开发策略。在本月初发布的2018年业绩报告中,吉利德透露已终止BCMA CAR-T项目KITE-585,该资产源于2017年8月吉利德以120亿美元收购Kite Pharma。在业绩报告中,吉利德补充了一个值得注淘题吧意的事实,即KITE-585项目终止已导致了8.2亿美元的减值损失,即有8.2亿美元打了水漂。

这对部分投资者来说是一个打击,在上月举行的摩根大通会议的一个分组会议上的一些言论已经预示了这一点。当时,吉利德高管们表示,公司将只会开发一种最佳资产。因此,吉利德的最新决定似乎暗示,KITE-585显然并不是这样一种资产。

尽管这笔非现金费用只是会计学上的呈现,但它却显示了所收购Kite业务的价值分摊程度:在吉利德的资产负债表上,KITE-585(当时是一种临床前资产)承载了大约8.2亿美元的账面价值。

单药还是组合?

至于诺华,Pascal Touchon没有明确指出公司对新组合方法的关注是否意味着已放弃了BCMA CAR-T项目MTV273作为单药疗法的希望。公司似乎还没有单独针对该冰冰棒项目开展任何临床试验,但由宾夕法傅清卿 糖耳馨馨 糖糖郊游记尼亚大学发起的一项单药疗法研究正在进行中,而诺华正是从宾夕法尼亚获得了该项目的许可悠木真央。

Pascal Touchon指出,BCMA/CD19组合的临床研究香港人对徐子淇评价确实包括一个BCMA单药组。“我们需要证明差异性,因此这是研究的一部分”。

当然,诺华并非唯一一家采用组合策略圣娜鲁卡娜开发MM CAR-T疗法的公司。据悉,Autolus公司的Auto2疗法通过使用APRIL配体同时靶向BCMA和TACI,而强生/南京传奇的JNJ-4528靶向BCMA抗原上2个独立的表位。

将BCMA与CD19配对似乎有些奇怪,因为MM中的大多数恶性浆细胞并不表达CD19。然而,2015年《新英格兰医学杂志》上的一篇论文报道了一例MM患者接受Kymriah治疗后病情实现完全缓解,这提示非常微弱的CD19表达可能就已经足够了。

这一理论可能是诺华选择将BCMA与CD19进行组合的原因。还应注意的是,诺华正在将MTV273与宾夕法尼亚大学的一个CD19 CAR-T资产CTL119进行配对,而并非Kymriah。CTL119采用了一种人源化的结合域来降低移植排斥风险。

行使选择权授入?

目前尚不清楚诺华是否已正式授入了CTL11疔毒豆9或其他宾夕法尼亚大学资产,根据2012年达成的协议,诺华拥有选择权授权引入这些资产,之前公司已选择了Kymriah和MTV273。

当被问及CTL119和其他源于宾夕法尼亚大学的项目(包括靶向CD22、CD123、EGFRv3的CAR-T候选项目)状态时,Pascal T浪人算牌之边锋双扣ouchon表示,“宾夕法尼亚大学在这项合作中是开展首次人体临床试验,根据临床结果,我们可能会决定是否继续推进临床开发。”

奇怪的是,1月底在一次新闻发布会上,在讨论下一代CAR-姬鸮T疗法时,诺华强调了其中的一些资产。公司似乎很想远离有关其对细胞疗法兴趣正在减弱的谣言,因为到目前为止,Kymriah的商业表现是令人失望的。

Pascal Touchon驳斥了部分行业人士提出的诺华对开发细胞疗法坚半自动封盒机定信念的怀疑,他指出,细胞和基因部门现在雇员已达到了1000人,不过赵郁鑫照片并没有指明其中有多少人在研发岗位。

Pascal Touchon还向EP Vantage透露,除了源于宾夕法尼亚大学的候选疗法外,诺华也正在其生物医学研究所(NIBR)开发自己的CAR-T项目。Pascal Touchon表示,“2019年,我们将看到这些新CAR-T疗法中的首个疗法进入临床研究”。不过Pascal Touchon拒绝透露具体细节,例如这些新CAR-T项目是否与源于宾夕法尼亚大学的资产靶向的不同的抗原靶标。

Pascal Touchon强调称,诺华对Kymriah目前的销售并没有感到失望,“我们正在为一款重磅产品打基础,这也是重磅之旅的开始。”

但这条路上发生的最新曲折表明,最乐观的CAR-T观察家可能仍然需要调整他们的期望。

另外值得注意的是,就在最近,艾伯维也加入了BCMA领域,该公司已与Teneobio达成战略合作,开发一种BCMA/CD3双特异性抗体疗法TNB-383B。今年1月,Teneob林永年院士io已向FDA提交了TNB-383B治疗MM的首个研究性新药申请。

参考来源:Novartis and Gilead’s multiple myeloma CARs diverge